Colesterol em excesso no cérebro tem impacto em doenças neurodegenerativas

Jul 11, 2019

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colesterol CNC
Na foto os investigadores Liliana Mendonça, Luís Pereira de Almeida e Clévio Nobrega.
Fotografia: © DR

Um estudo coordenado por investigadores do Centro de Neurociências e Biologia Celular da Universidade de Coimbra (CNC-UC) demonstrou de que forma a limpeza de colesterol em excesso presente no cérebro pode ter impacto na terapia de ataxias espinocerebelosas, como a doença de Machado-Joseph.

No estudo, publicado na conceituada revista cientifica Acta Neuropathologica, a equipa de investigação avaliou o papel da proteína CYP46A1 (responsável pelo processo de transformação do colesterol em excesso, denominado de hidroxilação) na ataxia espinocerebelosa do tipo 3 – enfermidade hereditária, conhecida como doença de Machado-Joseph (DMJ), que é causada pela acumulação da proteína ataxina-3 mutante. Quando a função da proteína CYP46A1 se encontra diminuída, isso leva à acumulação excessiva de colesterol (uma molécula determinante na transmissão de mensagens entre neurónios), situação associada ao aparecimento de doenças neurodegenerativas. Por isso, o estudo procurou avaliar se o excesso de colesterol no cérebro poderá estar relacionado com a acumulação de ataxina 3 mutante, causadora da DMJ.

“Já existiam evidências de que a redução da CYP46A1 estava associada a outras doenças neurodegenerativas como Alzheimer e Huntington, e que se caracterizam pela acumulação de proteínas mutantes. Com este estudo queríamos verificar se o mesmo se observaria em ataxias espinocerebelosas, particularmente na doença de Machado-Joseph (com a acumulação da ataxina-3 mutante)”, explica um dos coordenadores do estudo, Luís Pereira de Almeida, investigador do CNC-UC e docente da Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra. “Ao verificarmos que esta proteína estava diminuída em cérebros de doentes e de modelos animais da doença, quisemos avaliar se, ao repô-la, conseguiríamos ‘limpar’ tanto o colesterol em excesso como a ataxina-3 mutada e, assim, reduzir a neurodegenerescência associada”, acrescenta o investigador que liderou o projeto, a par com Nathalie Cartier (do Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, de França) e Sandro Alves (Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière, também de França).

No estudo, os investigadores observaram que, ao remover a CYP46A1 em animais saudáveis, se verificava uma neurodegenerescência (perda progressiva das estruturas ou das funções neurológicas) semelhante à que ocorre na doença de Machado-Joseph. Ao repor a proteína, verificaram uma melhoria ao nível do funcionamento dos neurónios (associada à redução dos agregados tóxicos de ataxina-3) e na capacidade motora dos animais. “Conseguimos aliviar os sintomas da doença em dois modelos diferentes”, refere o investigador. “Observámos um papel ativador da CYP46A1 na autofagia (o principal processo de limpeza das nossas células), cuja ativação tínhamos demonstrado anteriormente ser extremamente importante para a limpeza dos aglomerados de ataxina-3 mutante”, refere ainda o investigador e professor universitário.

O próximo passo da equipa de investigação será tentar perceber melhor como é que a limpeza do colesterol em excesso e a autofagia se relacionam com a acumulação de ataxina-3 mutante. A compreensão destes processos poderá ter um grande impacto clínico em várias doenças neurodegenerativas. “Poderemos ter uma estratégia terapêutica mais geral, que – se não puder curar – possa pelo menos possa aliviar estas doenças, recorrendo a processos mais simples e económicos (do que as estratégias direcionadas para os genes causadores de doenças do cérebro)”, conclui Luís Pereira de Almeida.

O artigo “Restoring brain cholesterol turnover improves autphagy and has therapeutic potential in mouse models of spinocerebellar ataxia” [disponível para consulta em https://doi.org/10.1007/s00401-019-02019-7] conta ainda com Liliana Mendonça (investigadora do CNC-UC) e Clévio Nóbrega (colaborador do CNC-UC e atual coordenador do Centro de Investigação Biomédica (CBMR) da Universidade do Algarve) como primeiros autores. Nele participaram também Sandra Tomé e Carlos Matos, do CNC-UC, assim como outros investigadores da CBMR da Universidade do Algarve e de centros de investigação franceses e holandeses.

O estudo foi financiado pela Comissão Europeia (programa JPND co-fund), pelo Fundo Europeu de Desenvolvimento Regional (FEDER), pelo COMPETE 2020, pela Fundação pela Ciência e Tecnologia (FCT), pelo NeuroATRIS, pelo Fundo de Investigação para a Doença de Machado-Joseph de Richard Chin e Lily Lock, pela Fundação Nacional de Ataxias e pela Fundação para a Investigação Médica de França.

 

 

CNC

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